全文如下：

一、概述

（一）前言

近年來，隨著細胞和基因治療相關(guān)科學(xué)理論、技術(shù)手段、臨床醫(yī)療實踐的不斷進展，以及監(jiān)管政策的逐漸完善，細胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)獲得蓬勃快速發(fā)展。目前，在全球范圍內(nèi)已有多款、多種類型的細胞和基因治療產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)也有治療惡性血液腫瘤的 CAR-T 產(chǎn)品上市，多款治療不同適應(yīng)癥的細胞和基因治療產(chǎn)品進入上市申報階段或關(guān)鍵/確證性臨床研究階段，還有更多的各種類型的細胞和基因治療產(chǎn)品正處于臨床試驗階段或計劃申請注冊臨床試驗階段。隨之而來，此類產(chǎn)品的臨床相關(guān)溝通交流也與日俱增。

細胞和基因治療產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)小分子或生物大分藥物，產(chǎn)品的設(shè)計和制備工藝可能涉及細胞的采集、體外培養(yǎng)擴增、分離純化、活化，或載體選擇、基因修飾、基因編輯等復(fù)雜操作，且常隨著相關(guān)研究理論和技術(shù)的發(fā)展而進行迭代和更新。

細胞和基因治療產(chǎn)品自身的個性化和特殊性決定了其作用機制、在體內(nèi)的代謝情況、治療效果及其不良反應(yīng)具有其各自不同的特點。細胞和基因治療產(chǎn)品設(shè)計和制備的復(fù)雜性，以及新技術(shù)的應(yīng)用，一定程度上拓寬了治療新思路，提供了新的治療策略，但也可能增加潛在的安全性風(fēng)險等。為了探索此類產(chǎn)品的最優(yōu)開發(fā)路徑，并對已知和潛在風(fēng)險做出充分評估和管理，有必要根據(jù)不同的產(chǎn)品特點制定各自的臨床研發(fā)計劃、臨床試驗方案以及風(fēng)險管理計劃等。上述臨床研究關(guān)鍵性因素的設(shè)計和實施由于細胞和基因治療產(chǎn)品自身的特點而具有一定的特殊性，申請人在開展臨床試驗前以及臨床試驗期間都需關(guān)注產(chǎn)品特征、臨床定位、適用人群、給藥方案、試驗設(shè)計等臨床研究的關(guān)鍵因素。本指導(dǎo)原則主要是針對上述因素以及在不同階段溝通交流中關(guān)注內(nèi)容的一般考慮。對于藥物臨床試驗需要遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)等進行研發(fā)和注冊申報的具備細胞和基因治療屬性的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則涉及的細胞和基因治療產(chǎn)品主要包括人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品、免疫細胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品等。

本指導(dǎo)原則旨在為細胞和基因治療產(chǎn)品臨床研發(fā)過程中溝通交流的資料準(zhǔn)備和臨床研發(fā)要素考慮等提供建議，以期提高溝通交流效率，助力細胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)能順利推進。

本指導(dǎo)原則是對細胞和基因治療產(chǎn)品臨床方面溝通交流相關(guān)技術(shù)問題的建議和推薦，不具有強制性的法律約束力。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認知。隨著細胞和基因治療產(chǎn)品研發(fā)的深入和經(jīng)驗積累，以及政策的更新，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。建議申請人及時與藥審中心就細胞和基因治療臨床研究的具體設(shè)計和細節(jié)進行溝通。

二、溝通交流的關(guān)注內(nèi)容

（一） 主要研發(fā)節(jié)點溝通交流的目的

1. 臨床試驗申請前溝通交流

首次臨床試驗申請前，申請人原則上應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出溝通交流申請，以解決首次遞交臨床試驗申請前的重大技術(shù)問題，并在確保受試者安全的基礎(chǔ)上，確定臨床試驗申請資料的完整性、實施臨床試驗的可行性。

2. 關(guān)鍵/確證性臨床試驗啟動前溝通交流

關(guān)鍵/確證性臨床試驗前的溝通交流，主要探討現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否充分支持擬開展的關(guān)鍵/確證性臨床試驗，并對關(guān)鍵/確證性臨床試驗方案等進行討論。申請人還可針對申報上市計劃/策略進行初步介紹。

3. 上市許可申請前溝通交流

根據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》相關(guān)規(guī)定，治療用生物制品上市許可申請前，申請人原則上應(yīng)向藥審中心提出溝通交流申請。附條件批準(zhǔn)和/或適用優(yōu)先審評審批程序的，應(yīng)與藥審中心溝通交流確認后，方可向國家藥品監(jiān)督管理局遞交藥品上市許可申請。主要探討現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否滿足藥品上市許可的技術(shù)要求。

（二）溝通交流的重點項目

1. 立題依據(jù)

一般需包括：產(chǎn)品的設(shè)計原理、治療的作用機制、目標(biāo)適應(yīng)癥概述，本品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的潛在臨床優(yōu)勢和臨床定位。立題依據(jù)的分析和闡述一般在提交臨床試驗申請前的溝通交流時提交，并在產(chǎn)品研發(fā)過程中對產(chǎn)品臨床定位和臨床優(yōu)勢等不斷進行完善。

1.1  產(chǎn)品的設(shè)計原理和治療的作用機制

由于細胞和基因治療產(chǎn)品制備、生產(chǎn)和治療方式等多涉及新原理、新技術(shù)，且目前此類產(chǎn)品基本都屬于創(chuàng)新藥，不同類型產(chǎn)品之間治療原理差異很大，同類產(chǎn)品之間也存在差異，對產(chǎn)品的設(shè)計原理和治療的作用機制進行詳盡的說明有利于解釋其治療特點和優(yōu)勢等。申請人在提交臨床試驗申請前的溝通交流時，首先需要對產(chǎn)品的設(shè)計原理、治療的作用機制做出較為詳盡的介紹和說明，提交相應(yīng)的非臨床研究結(jié)果，確保該產(chǎn)品在設(shè)計、制備等方面可為將來的臨床試驗提供具有較為可靠的安全性和有效性基礎(chǔ)。

1.2 目標(biāo)適應(yīng)癥概述及產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的潛在臨床優(yōu)勢和臨床定位

立題依據(jù)的闡述還需要在充分了解目標(biāo)適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，對所申請適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療手段進行總結(jié)，明確臨床需求，并通過對比同類產(chǎn)品的臨床研發(fā)或臨床使用相關(guān)進展，提出本品的治療特點和潛在優(yōu)勢，確定產(chǎn)品的臨床定位。

目標(biāo)適應(yīng)癥的概述可包括，但不限于：疾病的定義、發(fā)病機制、流行病學(xué)概況（例如：地區(qū)分布、時間分布、人群分布）；疾病的分型/分期、常用的診斷和療效評價的標(biāo)準(zhǔn)和方法、現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段及尚未滿足的臨床需求等。

在提交臨床試驗申請前的溝通交流時，還建議對同類產(chǎn)品的研究應(yīng)用發(fā)展進行概括總結(jié)，在對現(xiàn)有治療和同類產(chǎn)品了解的基礎(chǔ)上，對比分析產(chǎn)品的特點和潛在優(yōu)勢，初步確定臨床定位。隨著產(chǎn)品臨床研究的開展，通過對研究人群進行亞組分析和敏感性分析等，可能收集到更多關(guān)于目標(biāo)人群用藥安全性和有效性信息，申請人可在關(guān)鍵/確證性臨床試驗啟動前溝通交流中討論關(guān)于細化適應(yīng)癥人群相關(guān)問題。

2. 臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案

鼓勵申請人在臨床試驗申請前溝通交流時提交較為完整的臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案，有助于增進監(jiān)管機構(gòu)對申請人提出的針對臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案相關(guān)具體問題的理解，從而促進充分溝通。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗啟動前溝通交流時，申請人應(yīng)根據(jù)已完成臨床試驗的分析數(shù)據(jù)，科學(xué)設(shè)計擬開展的關(guān)鍵/確證性臨床試驗方案，并提交詳盡、可行的方案。

2.1  基本內(nèi)容

臨床研發(fā)計劃通常需基于非臨床研究結(jié)果和參考同類產(chǎn)品研發(fā)進展而制定?？砂?，但不限于：產(chǎn)品概述、總體研發(fā)計劃（至少需包括擬定適應(yīng)癥、臨床前評估、臨床評估（如適用）、研發(fā)策略、臨床研發(fā)路徑、擬開展各階段研究設(shè)計及方案概要、項目時間表）等內(nèi)容。臨床試驗方案需設(shè)計科學(xué)、內(nèi)容完整、并具有可行性。至少包括試驗題目（方案編號、版本號、版本日期）、研究目的、試驗設(shè)計、試驗人群（入、排標(biāo)準(zhǔn)）、給藥設(shè)計、樣本量、試驗終點、試驗流程等重要內(nèi)容。

2.2  臨床試驗方案的關(guān)鍵因素

臨床試驗方案的設(shè)計需與產(chǎn)品的立題及其臨床定位相統(tǒng)一，例如：試驗人群的選擇和試驗的設(shè)計需滿足達到研究目的的要求，研究終點指標(biāo)的選擇能體現(xiàn)試驗人群的臨床需求和產(chǎn)品的特點和/或優(yōu)勢。一般在早期探索性臨床試驗中采用的主要研究終點是探索產(chǎn)品安全性，考慮到有些類型的細胞和基因治療產(chǎn)品安全性風(fēng)險尚未明確，特別是基因編輯的細胞和基因編輯產(chǎn)品，因此，在臨床試驗申請前溝通交流時，建議申請人關(guān)注臨床試驗方案中安全性觀察指標(biāo)以及劑量探索時的劑量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）定義等問題。DLT 定義建議從產(chǎn)品自身設(shè)計出發(fā)，綜合考慮產(chǎn)品特點，科學(xué)制定，不要照搬照抄其他品種。

鑒于細胞和基因治療產(chǎn)品的作用機制不同于傳統(tǒng)治療，主要是對病因治療，因此在對此類產(chǎn)品的有效性評價時，需注意有效性終點指標(biāo)需同時體現(xiàn)臨床獲益和對因治療的臨床優(yōu)勢。建議在早期探索性臨床試驗中對有效性評價指標(biāo)進行充分探索，為后期臨床試驗選擇合適的有效性終點提供依據(jù)。

申請人需根據(jù)產(chǎn)品的臨床定位，選擇合適的試驗人群和試驗設(shè)計。例如：當(dāng)產(chǎn)品的臨床定位是解決腫瘤復(fù)發(fā)后缺乏有效治療手段，一般入組經(jīng)充分標(biāo)準(zhǔn)治療后的晚期末線腫瘤患者，臨床試驗設(shè)計可考慮選擇使用單臂/隨機對照；如果擬入組試驗人群有標(biāo)準(zhǔn)治療，則可根據(jù)現(xiàn)有診療指南明確既往治療情況，或參考相同適應(yīng)癥的最近批準(zhǔn)上市藥物的臨床試驗，制定入排標(biāo)準(zhǔn)，并且采用與標(biāo)準(zhǔn)治療平行對照的隨機、盲法（如可行）試驗。

在制定臨床試驗方案的入排標(biāo)準(zhǔn)時，需注意對于有些預(yù)期風(fēng)險較高和/或未知風(fēng)險較多的細胞和基因治療產(chǎn)品，更要明確具體的指標(biāo)，例如：根據(jù)適應(yīng)癥的診療現(xiàn)狀明確既往治療的線數(shù)，以及每線治療經(jīng)充分治療的含義等。目前對某種治療“充分治療”的定義，一般需包括足夠（完整）的治療周期，或無法完成完整治療周期的原因，例如：患者對治療產(chǎn)生的毒性反應(yīng)“不耐受”，且該“不耐受”的判斷需有客觀指標(biāo)的支持。

給藥方案主要包括給藥途徑、給藥劑量、給藥間隔、給藥次數(shù)和給藥周期等。細胞和基因治療產(chǎn)品由于其產(chǎn)品類型的特殊性，非臨床研究可能為給藥方案提供的參考有一定的局限性，申請人可在非臨床研究的基礎(chǔ)上，參考同類產(chǎn)品已完成的臨床研究，審慎科學(xué)地制定給藥方案。

關(guān)鍵/確證性臨床試驗啟動前溝通交流時提交的臨床試驗方案，需在探索性臨床試驗的基礎(chǔ)上，進一步明確擬確證的適應(yīng)癥人群特征、細化關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、選擇合適的給藥方案、明確或根據(jù)需要調(diào)整主要和次要療效終點、安全性信息的關(guān)注點、并根據(jù)研究目的明確統(tǒng)計假設(shè)等內(nèi)容。

在此階段，申請人不僅需關(guān)注有效性終點指標(biāo)的選擇，還需明確有效性評價的標(biāo)準(zhǔn)以及對評價者的要求，根據(jù)不同疾病療效評價標(biāo)準(zhǔn)的要求，在方案中明確有效性評價的時間點以及對有效性評價確認的相關(guān)要求（如適用）。

為進一步明確臨床定位，在關(guān)鍵/確證性臨床試驗方案中，申請人需審慎考慮并選擇合適的臨床試驗設(shè)計。如果開展隨機、盲法、對照試驗，需重點考慮對照藥的選擇以及統(tǒng)計假設(shè)的設(shè)定，對照藥的選擇需符合產(chǎn)品的擬定臨床定位和適應(yīng)癥當(dāng)前的診療現(xiàn)狀。在一些新型細胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)過程中，由于產(chǎn)品可能存在較高的安全性風(fēng)險，如果在關(guān)鍵/確證性臨床試驗時選擇單臂試驗設(shè)計，為了保證這些細胞和基因治療產(chǎn)品的單臂試驗?zāi)軌蛱峁┥鲜兴璧陌踩院陀行詳?shù)據(jù)，申請人需在關(guān)鍵/確證性臨床試驗方案中提供針對療效評估的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)并明確試驗所需病例數(shù)。單臂試驗中的有效性界值設(shè)定需有足夠的依據(jù)；試驗所需病例數(shù)在滿足統(tǒng)計假設(shè)計算值的基礎(chǔ)上，還需考慮有足夠的病例完成安全性風(fēng)險的評估。

3.  風(fēng)險管理計劃

風(fēng)險管理計劃一般需包括藥物警戒活動計劃和風(fēng)險控制措施。申請人應(yīng)在遵守我國藥品管理的法律法規(guī)等的同時，參考 ICH 和我國藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則完成產(chǎn)品的藥物警戒活動計劃。由于批準(zhǔn)臨床試驗前，產(chǎn)品可能尚無臨床應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，申請人更需充分分析已完成的非臨床研究數(shù)據(jù)，并參考同類產(chǎn)品已發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險，基于產(chǎn)品特性，形成較為詳實的藥物安全性概述和風(fēng)險管理措施。在臨床試驗申請前溝通交流階段，還需注意完善對臨床風(fēng)險管理計劃的修訂機制，以便在獲得臨床試驗數(shù)據(jù)時能及時、有效的完善臨床風(fēng)險管理計劃。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗啟動前溝通交流和上市申請前溝通交流時，申請人需提交根據(jù)臨床試驗結(jié)果完善的臨床試驗風(fēng)險管理計劃和/或基于臨床試驗安全性總結(jié)制定的上市后風(fēng)險管理計劃。風(fēng)險管理計劃是動態(tài)完善的過程，隨著臨床研發(fā)的推進，安全性概貌逐漸清晰。

4. 已完成臨床試驗的總結(jié)

在關(guān)鍵/確證性臨床試驗前和上市許可申請前的溝通交流時，申請人至少需提交已完成臨床試驗的結(jié)果。

關(guān)鍵/確證性臨床試驗前的溝通交流時，申請人需對已完成的臨床試驗進行簡要總結(jié)，并分析該階段臨床試驗的結(jié)果是否達到整體研發(fā)計劃中擬定的目標(biāo)，并對產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險進行初步評估，分析并闡述現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否以及如何支持開展關(guān)鍵/確證性臨床試驗?？赏ㄟ^總結(jié)分析已完成臨床試驗的數(shù)據(jù)，對前期試驗方案中給藥方案的安全性和有效性進行評估，以得出劑量-安全及劑量-效應(yīng)關(guān)系信息。申請人還可對前期臨床試驗中受試者的人群特征（例如：年齡、性別、職業(yè)、種族或民族、行為特征、婚姻狀況等）及其安全性和/或有效性進行分析，以總結(jié)出接受治療后獲益-風(fēng)險比較高的人群。此類分析將為進一步確認產(chǎn)品的最佳給藥方案以及適應(yīng)癥人群提供參考。另外，在對前期臨床試驗結(jié)果進行總結(jié)的過程中，申請人可關(guān)注前期初步設(shè)計的療效評估指標(biāo)是否能體現(xiàn)患者的臨床獲益，以及受試者接受治療后在哪些療效評估指標(biāo)中的獲益較為顯著。

上市許可申請前的溝通交流時，申請人需盡可能提交關(guān)鍵/確證性臨床試驗完整的臨床試驗報告，以及臨床試驗方案及其修訂歷史、修訂原因；統(tǒng)計分析計劃等，并關(guān)注關(guān)鍵/確證性臨床試驗的執(zhí)行情況是否符合關(guān)鍵/確證性試驗前溝通交流達成的共識，重點關(guān)注包括，但不限于：入選人群是否與關(guān)鍵/確證性試驗前溝通交流時的共識一致，特別是疾病類型、既往治療情況等方面；實際篩選和入組的受試者符合入排標(biāo)準(zhǔn)的詳情；受試者篩選失敗或出組詳情，需提供詳細信息以防止出現(xiàn)挑選受試者的情況；統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的設(shè)置是否合理，有效性和安全性數(shù)據(jù)集病例數(shù)是否達到關(guān)鍵性試驗前溝通交流時的共識數(shù)量；計入有效性和安全性數(shù)據(jù)集的受試者是否完成有效性和安全性終點的評估；療效評估標(biāo)準(zhǔn)的合理性，以及與關(guān)鍵/確證性試驗前溝通交流的差異；敏感性分析是否充分合理；安全性數(shù)據(jù)的收集和總結(jié)是否合理合規(guī)；對 SAE、重點關(guān)注的不良事件、死亡事件等進行充分的分析說明；對新發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險進行分析說明等。

5. 其他

在提出細胞和基因治療產(chǎn)品臨床相關(guān)溝通交流申請時，由于產(chǎn)品特殊性，其藥學(xué)和非臨床研究數(shù)據(jù)可能涉及產(chǎn)品安全性、臨床安全性風(fēng)險和風(fēng)險控制等方面內(nèi)容，也需提供相關(guān)資料。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗前溝通交流時，申請人可簡要介紹產(chǎn)品的上市申報計劃/策略。根據(jù)不同的申報計劃/策略，關(guān)鍵/確證性臨床試驗的關(guān)鍵因素設(shè)計可能不同。例如：擬申請完全批準(zhǔn)上市或附條件批準(zhǔn)上市時，關(guān)鍵/確證性臨床試驗中統(tǒng)計分析計劃和終點指標(biāo)及隨訪時間的選擇可有不同的考慮。

（三）不同細胞和基因治療產(chǎn)品溝通交流的特殊考慮

1. 人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品

人源性干細胞衍生細胞治療產(chǎn)品指由人源性干細胞（包括人胚干細胞、成體干細胞和誘導(dǎo)形成的干細胞）誘導(dǎo)分化，或成熟體細胞轉(zhuǎn)分化獲得的細胞治療產(chǎn)品。人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品（以下簡稱干細胞相關(guān)產(chǎn)品）的細胞來源多樣，在臨床試驗申請前溝通交流時，申請人需詳細介紹細胞產(chǎn)品的來源、制備等信息，并分析產(chǎn)品的倫理風(fēng)險，是否支持開展人體臨床試驗。對于已按《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》要求開展了備案的干細胞臨床研究，并擬用于藥品注冊申報，需在臨床試驗申請前溝通交流時提交備案研究設(shè)計、方案和結(jié)果，并說明備案研究對后續(xù)研發(fā)規(guī)劃和臨床試驗方案等臨床試驗關(guān)鍵要素制定的支持依據(jù)。

由于目前干細胞相關(guān)產(chǎn)品的治療機制可能依賴細胞分布、定植、增殖、分泌等功能，所針對的適應(yīng)癥大多數(shù)是非危及生命疾病，臨床上主要以緩解癥狀、延緩病情為為治療目的，因此在試驗設(shè)計時，需考慮并及時與藥審中心溝通臨床試驗中的一些關(guān)鍵因素，例如：根據(jù)臨床定位選擇單藥或在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上加載給藥（聯(lián)合給藥）；是否以及在哪個試驗階段設(shè)置對照組；對照藥的選擇；不同試驗階段臨床終點的選擇等。

干細胞相關(guān)產(chǎn)品可能存在基因修飾。目前針對干細胞的基因修飾主要目的包括改善其擴增及分化能力和降低免疫排斥反應(yīng)等；此外，也有利用基因編輯工具將外源目的基因整合到干細胞基因組，治療基因功能缺失的遺傳?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕荩┖脱杭膊〉取４祟惤?jīng)基因編輯改造后的干細胞相關(guān)產(chǎn)品可能會提高治療效果并擴展干細胞治療疾病的范圍。例如：目前在研產(chǎn)品，有的是修復(fù) IL2RG 基因的 HSC，以期治療 X 型 X 連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病；有的為了增強患者對 HIV 病毒的抵抗能力，研究者敲除 HSC 的 CCR5 基因；有的敲除 HSC 的 BCL11A 基因激活γ珠蛋白表達，擬用于治療鐮狀細胞貧血和β地中海貧血。針對此類產(chǎn)品的臨床研發(fā)計劃、臨床試驗方案提出溝通交流時，需額外考慮到基因修飾可能會增加致瘤性、擴增或外源基因表達不可控等安全性風(fēng)險。

2. 免疫細胞治療產(chǎn)品

免疫細胞治療產(chǎn)品是指利用患者自身或供者來源的免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過激發(fā)或增強機體免疫功能，從而達到控制疾病的細胞治療產(chǎn)品。目前免疫細胞治療產(chǎn)品涉及的細胞類型主要包括：T 細胞、自然殺傷細胞（natural killer cells，NK）、樹突狀細胞（dendritic cells，DC）等。

免疫細胞治療產(chǎn)品的來源是成體免疫細胞，其在體外制備時所接受的操作復(fù)雜性以及其在體內(nèi)的存活和作用機制可能增加臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險。而不同類型免疫細胞治療產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的安全性風(fēng)險也存在顯著區(qū)別。由于免疫細胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險相對較高，因此，免疫細胞治療產(chǎn)品選擇的研究人群/適應(yīng)癥人群一般是可接受較高治療風(fēng)險的人群。但由于對起始細胞質(zhì)量（例如：自體來源的免疫細胞治療產(chǎn)品，病情過于嚴(yán)重的受試者可能存在無法采集到合格的制備原材料、無法制備出符合標(biāo)準(zhǔn)的細胞產(chǎn)品）、制備時間等待、以及對合并用藥等操作的要求，病情進展迅速和病情嚴(yán)重的受試者可能不是最佳的受試人群，需在臨床試驗設(shè)計時充分考慮產(chǎn)品對研究人群的獲益-風(fēng)險評估，建議在臨床試驗溝通交流時進行充分說明。

目前，接受基因修飾的免疫細胞產(chǎn)品主要包括嵌合抗原受體 T 細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）、嵌合抗原受體 NK 細胞（chimeric antigen receptor modified NK cells，CAR-NK）、工程化 T 細胞受體修飾的 T 細胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）、靶向腫瘤新生抗原T 細胞等，此類產(chǎn)品最常用的基因修飾主要是增加 T 細胞對腫瘤細胞特異性抗原的識別以增強對腫瘤細胞的特異性殺傷作用。此外，此類產(chǎn)品還可能在免疫細胞中引入表達其他一些小分子物質(zhì)的基因片段。

這些產(chǎn)品的基因編輯過程相對復(fù)雜、基因改造后的目的多樣，可能帶來致瘤性、外源基因表達不可控等安全性風(fēng)險。在提出溝通交流時，不僅需闡述在臨床試驗開展前對產(chǎn)品安全性進行的充分評估，還需討論臨床試驗中安全性和有效性評估指標(biāo)及其隨訪時間設(shè)置的科學(xué)性、合理性。例如：在劑量探索試驗 DLT 定義中是否納入對外源基因過表達相關(guān)毒性的監(jiān)測；在臨床試驗方案和風(fēng)險控制措施中針對細胞過度增殖和外源基因過表達設(shè)置怎樣的監(jiān)測時間和指標(biāo)、停止規(guī)則和控制措施等；設(shè)置與基因改造目的和優(yōu)勢相關(guān)的哪些有效性評估指標(biāo)等。

對于腫瘤新生抗原 T 細胞以及其他通過大數(shù)據(jù)篩查選擇插入細胞的外源基因的基因修飾細胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注在臨床試驗申請前溝通交流時充分介紹數(shù)據(jù)篩選的方法學(xué)及其依據(jù)，保證該方法的科學(xué)性和穩(wěn)健程度。

隨著 CAR-T 產(chǎn)品研究的發(fā)展，已有異體 CAR-T 產(chǎn)品或體內(nèi)編輯的 CAR-T 產(chǎn)品進入或申請臨床試驗，此類產(chǎn)品的臨床試驗溝通交流，除關(guān)注以上問題外，還需關(guān)注合并用藥（聯(lián)合給藥），例如：抗 CD52 單克隆抗體的來源和使用劑量；基因編輯技術(shù)（例如 CRISPR/Cas9）在體內(nèi)編輯的安全性和效率問題等。

免疫細胞治療產(chǎn)品可能涉及較多的個體化制備環(huán)節(jié)，在溝通此類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計時，還需特別關(guān)注對研究人群篩選、合并用藥、橋接治療、制備失敗補救方案（含其他補救治療、再次制備、受試者替換原則等）、制備及使用過程的一致性等問題。

 3. 基因治療產(chǎn)品

基因治療產(chǎn)品主要包括核酸（例如：質(zhì)粒、RNA）、表達特定基因的基因修飾微生物（例如：病毒、細菌）、體內(nèi)編輯宿主基因組（通過或未通過特定的轉(zhuǎn)錄/翻譯）的產(chǎn)品和未通過基因修飾表達特定基因的微生物（例如溶瘤病毒產(chǎn)品）。

此類產(chǎn)品可通過載體將外源基因?qū)氚屑毎?，以糾正或改善致病基因所產(chǎn)生的缺陷，達到治療疾病的目的。例如：采用合適的載體（如腺相關(guān)病毒）攜帶凝血因子基因（或片段），在血友病患者體內(nèi)進行表達，從而提升患者凝血因子水平。

基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險主要源自基因載體及其承載的基因，申請人在提出溝通交流時，需在對產(chǎn)品所選擇載體的合理性和安全性進行充分研究和探索的基礎(chǔ)上，并對產(chǎn)品基因修飾機制、導(dǎo)入的基因做出充分闡述，以評估產(chǎn)品的總體安全性風(fēng)險。

基因治療產(chǎn)品種類多樣、不同修飾機制的基因治療產(chǎn)品的預(yù)期治療效果不同，針對的適應(yīng)癥/目標(biāo)患者群體、產(chǎn)品的給藥途徑等都存在差異。例如：基因治療血友病時采用靜脈輸注給藥；基因治療黃斑變性疾病時采用的視網(wǎng)膜下腔/玻璃體腔/脈絡(luò)膜上腔給藥；裸質(zhì)粒 DNA 的基因治療下肢缺血性疾病時采用局部多點注射給藥并可能需要電轉(zhuǎn)染系統(tǒng)/器械。溝通交流時，申請人需將產(chǎn)品適應(yīng)癥人群的臨床需求和基因治療的預(yù)期優(yōu)勢有機結(jié)合，提出合適的安全性和有效性評估指標(biāo)和隨訪計劃；對于需要器械輔助給藥的，需說明器械作用原理和具體使用方法；對于需外科手術(shù)給藥的，需闡明給藥方式的合理性并提供具體操作步驟。

基因治療產(chǎn)品通常被期望可達到長期療效的目的，但同時可能增加了不可預(yù)測的風(fēng)險如遲發(fā)性不良反應(yīng)等。因此，申請人在開展基因治療產(chǎn)品臨床試驗時，需關(guān)注對遲發(fā)性不良反應(yīng)等風(fēng)險的評估和風(fēng)險最小化措施。建議在臨床試驗申請前溝通交流時，考慮引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險因素，根據(jù)總結(jié)的風(fēng)險因素合理制定長期隨訪計劃，細化其中的隨訪時點、隨訪持續(xù)時間、隨訪指標(biāo)等內(nèi)容。在對產(chǎn)品開展臨床試驗的獲益-風(fēng)險評估環(huán)節(jié)，闡述長期隨訪方案、風(fēng)險管理計劃以及知情同意書樣稿等文件對于風(fēng)險的考量和控制。隨著臨床試驗期間或上市后獲得更多關(guān)于產(chǎn)品風(fēng)險的重要信息，應(yīng)及時更新相關(guān)文件，并可針對相關(guān)問題提出申請溝通交流。

細胞和基因治療產(chǎn)品種類多樣、機制復(fù)雜、給藥方案和適應(yīng)癥人群差別較大，在申請溝通交流時，建議申請人基于產(chǎn)品特征，結(jié)合各階段臨床試驗的目的，開展以關(guān)鍵技術(shù)問題為導(dǎo)向的溝通交流。

三、注意事項

本部分內(nèi)容主要基于細胞和基因治療產(chǎn)品臨床專業(yè)既往溝通交流的經(jīng)驗。

（一）溝通交流的時機

依據(jù)《藥品注冊管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（試行）》及修訂說明，對于申請附條件批準(zhǔn)和/或適用優(yōu)先審評審批程序的，申請人應(yīng)當(dāng)按要求提出溝通交流申請。

在《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》中，如果包含“在臨床試驗開展前，就臨床試驗方案與藥審中心進行溝通交流”、“在完成探索性臨床試驗，開展確證性（或關(guān)鍵性）臨床試驗前，向藥審中心提出溝通交流申請，對后續(xù)臨床試驗方案進行評估”等內(nèi)容，申請人應(yīng)特別關(guān)注。

臨床試驗過程中其他研發(fā)階段，如有溝通交流的需求，可依據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（試行）》提出溝通交流。

兒童用藥的溝通交流可參照《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細則（試行）》。

（二）溝通交流的資料準(zhǔn)備

應(yīng)根據(jù)《藥物研發(fā)及技術(shù)審評溝通交流管理辦法》的相關(guān)要求，在溝通交流申請表中填寫藥品基本信息以及研發(fā)情況。涉及臨床試驗方案的，應(yīng)根據(jù)溝通交流會議資料以及臨床試驗方案提交與審評相關(guān)工作規(guī)范要求，基于適應(yīng)癥定位，提供詳細、可操作的完整臨床試驗方案。

由于細胞和基因治療產(chǎn)品創(chuàng)新性強，研發(fā)進展快，如有其他相關(guān)資料，例如：本品既往溝通交流情況、本品其他適應(yīng)癥臨床試驗進展（或總結(jié)報告）、同適應(yīng)癥研究者發(fā)起臨床研究進展（或總結(jié)報告）、同類產(chǎn)品研發(fā)情況、同類產(chǎn)品臨床試驗的進展或大會報道、文獻等，也可一并提供，供溝通交流中參考。

細胞和基因治療產(chǎn)品可能向多國（地區(qū)）監(jiān)管機構(gòu)同時申報注冊，考慮到國內(nèi)外受試者種族因素、國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管政策的差異、以及產(chǎn)品生產(chǎn)和供應(yīng)等因素，與其他國家監(jiān)管機構(gòu)溝通交流的會議紀(jì)要或記錄也是與藥審中心溝通交流的重要材料，建議一并提供。

（三）溝通交流的問題

溝通交流問題應(yīng)明確、具體、有針對性，并簡短地介紹問題背景、提供問題提出的目的、申請人觀點及依據(jù)等。避免提出籠統(tǒng)的問題，例如：臨床試驗方案是否可行。

針對臨床試驗方案主要設(shè)計要素的問題應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)，例如：對于細胞和基因治療產(chǎn)品 I 期臨床試驗的劑量選擇是否合理的問題，除提供臨床前研究相關(guān)數(shù)據(jù)外，同類產(chǎn)品臨床試驗中劑量也是重要參考依據(jù)。對于細胞和基因治療產(chǎn)品多次給藥的合理性，應(yīng)考慮免疫原性、藥代動力學(xué)研究，提供給藥次數(shù)和間隔的依據(jù)。

（四）溝通交流的學(xué)科

如申請針對確證性臨床試驗方案的溝通交流，建議同時與臨床專業(yè)和統(tǒng)計專業(yè)就臨床試驗設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)假設(shè)等內(nèi)容進行溝通。申請資料中，應(yīng)對試驗設(shè)計和統(tǒng)計假設(shè)提供詳細、充分的依據(jù)。尤其是細胞和基因治療產(chǎn)品治療末線腫瘤或罕見病等適應(yīng)癥，可能采用外部對照的單臂臨床試驗設(shè)計，此時應(yīng)提供歷史治療的高質(zhì)量研究文獻或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)作為統(tǒng)計假設(shè)參數(shù)設(shè)置的依據(jù)。

由于細胞和基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，在臨床試驗過程中可能發(fā)生藥學(xué)工藝的優(yōu)化和變更。如果在確證性臨床試驗中發(fā)生重大藥學(xué)變更，建議同時與藥學(xué)專業(yè)、藥理毒理學(xué)專業(yè)、臨床專業(yè)、統(tǒng)計專業(yè)就藥學(xué)變更可比性是否需要臨床試驗驗證進行溝通交流。

（五）多個適應(yīng)癥的溝通交流申請

某些類型的細胞和基因治療產(chǎn)品作用機制復(fù)雜，對同一靶點或發(fā)病機制類似的多種適應(yīng)癥均有潛在的獲益。如果同一產(chǎn)品擬申請針對多個適應(yīng)癥臨床試驗的溝通交流，建議不同適應(yīng)癥分別提出溝通交流申請。

（六）溝通交流的形式

溝通交流形式的確定取決于如何更好地解決擬溝通交流問題，如果申請人的問題可以通過書面反饋意見的形式解決，則不再召開面對面/視頻/電話等形式的溝通交流會議。

四、示例

通過示例，旨在梳理如何基于問題發(fā)起溝通交流。

品種基本情況：某溶瘤病毒，是以血清型 X 型腺病毒骨架為基礎(chǔ)進行改造的條件復(fù)制型重組溶瘤腺病毒。

藥學(xué)背景資料：用腫瘤特異性表達基因啟動子取代了原腺病毒啟動子使其在腫瘤細胞中選擇性復(fù)制；改造原腺病毒骨架蛋白，構(gòu)建以 X 型血清型腺病毒為主的嵌合載體，以降低免疫原性、提高腺病毒對腫瘤細胞感染效力、促進在正常細胞中的清除、減少肝毒性等；增加細胞因子等基因表達框，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效能。

非臨床背景資料：體內(nèi)、外藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究等。

溝通交流申請階段：申請臨床試驗前

擬溝通交流的學(xué)科：臨床專業(yè)

申請人提交資料：溝通交流會議申請表、溝通交流會議資料、溝通交流會議 PPT、臨床研發(fā)計劃和早期探索性臨床試驗方案、風(fēng)險管理計劃、臨床綜述、藥學(xué)綜述、非臨床綜述等資料。

擬溝通交流問題之一：DLT 定義是否合理？

申請人觀點：

申請人參照同類產(chǎn)品的 DLT 定義，為本品制定了相同的DLT 定義。

CDE 觀點：雖然同類產(chǎn)品的 DLT 定義可作為擬開展臨床研究的參考之一，但是，DLT 定義建議從產(chǎn)品自身設(shè)計出發(fā)，綜合考慮產(chǎn)品特點，科學(xué)制定。

建議關(guān)注：

（1）產(chǎn)品自身特點。①與同類產(chǎn)品相比，病毒載體存在差異。參考的同類產(chǎn)品采用了血清型 Y 型腺病毒載體，而本品則采用了基因改造-嵌合載體型腺病毒載體。由于嵌合的其他血清型載體的研究應(yīng)用較少，可能需針對該改構(gòu)做盡可能全面的調(diào)研，考慮不同的病毒載體可能存在的安全性風(fēng)險的差異，在 DLT 定義中納入載體相關(guān)風(fēng)險的安全性觀察指標(biāo)。②本品在溶瘤病毒載體上插入某細胞因子等基因，細胞被感染后將表達分泌該細胞因子，還需關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)。

（2）非臨床研究動物毒理學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)，研究動物出現(xiàn)了供試品相關(guān)的急性肝、腎功能受損并導(dǎo)致動物死亡，原DLT 定義中未見針對腎毒性的內(nèi)容，建議完善。

（3）DLT 觀察期。參考同類產(chǎn)品觀察期，設(shè)置了本品DLT 觀察期為 28 天，但是非臨床研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)可持續(xù)到 41 天，則需結(jié)合非臨床研究中相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生、持續(xù)、緩解時間，合理設(shè)置 DLT 觀察期。

從本示例可見，申請人提交的資料比較全面，但是未能基于自身品種特點、前期研究數(shù)據(jù)等明確臨床試驗關(guān)鍵因素，需要特別關(guān)注。